肠屏障不仅是最前沿的免疫防线，更是人体最大的代谢接口，其中肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）和上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte，IEL）并非“互不相关”的邻居，而是通过结构分子、代谢与信号网络耦合相连，并形成高度交互的通讯环路（IEL-IEC circuit）。揭示该环路奥秘，有助于理解肠道微环境如何影响机体系统性免疫和代谢调控机理。近日，湖南农业大学、岳麓山实验室印遇龙院士、吴苗苗教授团队联合中南大学王梓副教授在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Immunology上发表综述“IEL–IEC Circuit in Barrier Immunity and Beyond”。文章系统讨论了IEL与IEC多层次交互机理及对彼此命运的影响，并将IEL与IEC视作“功能单元”，系统讨论其在机体正常稳态维持及免疫、代谢紊乱中的关键作用，为肠道微环境的精准治疗发展提供了理论蓝图。有兴趣在Trends in Immunology发表您的综述文章？请扫描提交论文提案 (presubmission inquiry)。IEC是IEL身份塑造者与定位控制中心IEC不仅是被动屏障，更是主动塑造IEL命运的调控中心。通过趋化因子、共刺激信号、代谢通路和抗原呈递等多维机制，精确调控IELs的归巢、驻留乃至分化命运决定。IECs分泌的CCL25和CCL28能够引导CCR9⁺或CCR10⁺IELs定向归巢至特定肠段；E-cadherin–αEβ7的结合确保IELs稳定嵌入于上皮细胞之间。同时，IECs表达MHC II、PD-L1和BTNL分子，通过抗原呈递与共刺激信号引导效应T细胞向CD4⁺CD8αα⁺等组织特异性IEL方向分化。此外，IECs的代谢状态直接调控IELs的功能。例如，碳水化合物代谢可迅速触发IELs的代谢重编程，调节其OXPHOS与糖酵解水平以应对病原入侵；而IECs分泌的IL-27、IL-15和IL-18等细胞因子则精细调控不同IEL亚群的存活、扩增、细胞毒活性及迁移行为。可以说，IECs为IELs提供了“定位指令”、“功能开关”与“激活阈值”，使其既能在稳态时高效巡逻，又可在危机时刻迅速切换至高效应“清除”模式。（图1）图1 IECs通过多条调控轴协调IELs的归巢和功能IELs：上皮修复者、代谢调节者与病理加速器相较于IECs在塑造IELs免疫图景中的“指挥官”角色，IELs在肠道中更像执行者与调节者。在屏障损伤或急性感染中，IELs可迅速迁入隐窝，通过分泌KGF或借助CD160–HVEM信号激活干细胞区的增殖，加速上皮修复。IELs也是肠上皮的高敏应激传感器，能根据营养状态或微生物信号动态调整自身定位与代谢，以维持屏障稳定。然而，IELs亦有其“反叛面”。在IL-15高表达、杀伤性配体上调、BTNL缺失等病理条件下，IELs的细胞毒性通路被异常激活，释放大量颗粒酶等效应分子，直接杀伤上皮细胞，驱动乳糜泻或慢性炎症的恶性循环。此时，IELs从“守护者”转变为“病理加速器”。这些发现表明，IEL行为高度依赖肠道微环境。因此，通过调控肠道微环境以干预IEL-IEC环路，是未来潜在的关键治疗策略之一。（图2）图2 IEL–IEC互作在调控炎症与耐受中发挥双重作用。感染中的IEL–IEC环路：从代谢驱动到快速防御面对病原侵袭，IEL–IEC环路展现出极高的动态协调能力。IECs通过模式识别受体感知细菌成分后，迅速改变IELs的定位模式，使其加速侧向巡逻，增强上皮表面的扫描效率。同时，IELs通过代谢重编程进入高效应状态，从而在感染早期限制病原扩散。在病毒感染中，IECs分泌IL-18、CCL2等关键信号，招募特定IEL亚群并启动细胞毒性反应，实现局部快速清除受感染细胞。这种“IECs召集–IELs执行”的功能模式已成为黏膜抗病毒免疫的核心机理。这一模式甚至延伸至SARS-CoV-2的肠道感染，活化的CD8⁺ IELs会在十二指肠上皮中聚集，通过诱导感染细胞凋亡帮助清除病毒，展示了该环路在病原感染中的普适机制。（图2）IEL–IEC环路在乳糜泻和IBD中的破裂乳糜泻（CeD）中IEL–IEC环路常被病理性重塑。正常状态下，IECs表达BTNL3/8以维持IELs的稳态；而在CeD中，BTNL3/8丢失导致保护性IELs亚群减少，炎性IELs异常扩张并大规模杀伤上皮，最终造成绒毛萎缩。这种炎症性级联扩大即便在饮食干预后仍难以完全逆转，成为CeD迁延不愈的免疫学基础。类似地，在炎症性肠病（IBD）中，IECs来源的抗原改变导致调节性IELs亚群减少，杀伤性IELs升高，使整个环路被重置为“炎症放大模式”，进一步推动慢性炎症进程。（图2）结直肠癌：上皮肿瘤对IELs的免疫逃逸在结直肠癌（CRC）中，恶性IECs会主动破坏IEL–IEC环路以逃避免疫监视。例如，IECs下调E-cadherin阻碍CD103⁺IELs驻留；同时降低HNF4A/HNF4G及BTNL的表达，阻断IELs招募，使肿瘤区域成为IELs缺失区。此外，IECs通过上调TCF-1等抑制性分子的表达，进一步削弱IELs的细胞毒性潜能，降低其免疫清除能力。阻断PD-1或CTLA-4可部分恢复IEL功能，提示针对IEL–IEC环路的检查点重建或将成为未来CRC免疫治疗的新方向。（图2）饮食与微生物：重塑IEL–IEC环路的外源编程器饮食成分深刻影响IEL–IEC环路的结构与功能。高脂饮食可降低上皮MHC II表达，削弱调节型IELs的耐受性；而维生素A代谢产物RA能增强IELs的修复与抗菌效应。共轭亚油酸（CLAs）则可通过IECs的HNF4γ–IL-18通路促进调节型IELs发育，使其在饮食压力下维持上皮免疫稳态。低纤维饮食导致短链脂肪酸缺乏会破坏IEC–IL-22–IEL信号轴，增加肠道感染和炎症风险。因此，饮食及其代谢通路是IEL-IEC互作网络稳态的关键调控因素。（图3）肠道菌群通过代谢物、抗原、外膜囊泡、模式识别信号深度塑造IEL–IEC功能单元。例如，乳酸杆菌通过色氨酸代谢生成的吲哚衍生物可促使效应CD4+T细胞向调节型IEL分化；拟杆菌门细菌产生的OMVs可激活IEC–MHC II轴，进一步扩增保护性IELs；丙酸则通过GPR43促进IELs在结肠上皮层的滞留，抑制其向炎症组织迁移。这些发现表明肠道菌群持续且动态地调控IEL–IEC环路的稳态与可塑性，而发展基于微生物或其代谢物的精准干预策略，也是未来治疗系统性疾病的重要手段。（图3）图3 膳食信号和肠道微生物共同塑造IEL–IEC功能单元结语：IEL–IEC环路逐渐成为系统性疾病的干预靶标在稳态维持、感染、炎症、肿瘤及代谢紊乱等疾病状态下，IEL–IEC环路展现出高度动态性与交互性，成为决定屏障完整性、系统免疫平衡与健康的关键枢纽。随着空间组学、肠道类器官、原位活体成像和免疫工程等技术的迅速发展，IEL–IEC交互机制正成为深入理解肠道疾病、代谢紊乱及全身免疫失衡的关键突破口。未来，基于这一环路的研究将为精准医学、营养干预和免疫治疗提供全新策略与靶点。本文参考文献（上线划动查看）1. 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