兔出血症（Rabbit haemorrhagic disease, RHD）是一种由兔出血症病毒（Rabbit haemorrhagic disease virus, RHDV）引起的致命性传染病，主要感染欧洲兔（Oryctolagus cuniculus）。自1984年首次在中国被发现以来，该疫病已蔓延至全球，对家兔养殖业和野生兔种群造成了重大影响。本综述对将从病毒起源、特性、临床症状、防控措施到研究进展进行描述。

1. 首次爆发与快速扩散

1984年，在中国江苏省首次出现了RHD疫情，短短一年内就导致1.4亿只家兔死亡，疫情迅速蔓延。随后，病毒通过贸易传入韩国，1986年传入意大利，进而扩散至整个欧洲，1988年传入西班牙和葡萄牙，1989年波及北非，1990年代初登陆美洲。值得注意的是，墨西哥是目前唯一成功根除RHD的国家。1988年首次爆发后，通过严格防控，1992年起再无疫情报告，这与其缺乏野生欧洲兔种群密切相关。而在澳大利亚和新西兰，由于野兔泛滥成灾，RHDV被主动引入作为生物防治工具。1995年澳大利亚释放的病毒意外扩散至大陆，导致部分地区野兔数量减少95%以上；新西兰则因非法引入，病毒同样蔓延开来。

2. 全球分布现状

如今，RHDV已在欧洲、亚洲、非洲部分地区、澳大利亚和新西兰成为地方性流行病。在野生欧洲兔原生地（如伊比利亚半岛），病毒与宿主长期共存；而在以家兔养殖为主的地区，疫情爆发与养殖密度密切相关。

1. 分类与结构

RHDV 属于杯状病毒科（Caliciviridae）兔病毒属（Lagovirus），与欧洲棕兔综合征病毒（EBHSV）亲缘关系较近，但仅感染欧洲兔。病毒粒子直径35-40 纳米，无包膜，外壳由衣壳蛋白组成，呈二十面体对称，表面有32个杯状凹陷（“杯状病毒”由此得名）。其基因组为单链正链 RNA，长约7.4kb，包含两个重叠的开放阅读框（ORF）：ORF1 编码一个大polyprotein（约257kDa），经蛋白酶切割后产生非结构蛋白和主要衣壳蛋白VP60；ORF2编码次要结构蛋白VP10，与病毒复制和释放相关。

2. 亚型与变异

所有致病性RHDV均为同一血清型，但可分为两个亚型：RHDV（野生型）和RHDVa（抗原变异型）。RHDVa 最早于1985年在中国被发现，其抗原性与野生型差异显著，部分疫苗对其保护效果有限。此外，非致病性兔杯状病毒（如 RCV-A1）的存在也引起关注。这些毒株与RHDV抗原相似，可在兔群中无症状传播，部分能诱导交叉保护力。

1. 病程与症状

RHD 潜伏期为1-3天，感染后成年兔通常在48-72小时内死亡。根据病程可分为三种类型：

最急性型：无明显症状突然死亡；

急性型：发热（体温 > 40℃）、厌食、精神萎靡，伴随结膜充血、抽搐、瘫痪等神经症状，偶有口鼻出血；

亚急性型：症状较轻，多数可存活并产生抗体，获得终身免疫。

幼兔（<2 月龄）具有天然抗性，3周龄内几乎完全抵抗，4周龄后死亡率随年龄增长而升高，9周龄时接近成年兔水平。

2. 病理变化

主要病变为急性坏死性肝炎：肝脏肿大、呈黄灰色，肝细胞凋亡明显；同时因弥散性血管内凝血（DIC），肺、心、肾等器官出现出血。脾脏肿大、淋巴细胞减少，免疫功能受损是导致死亡的重要原因。

1. 传播方式

病毒可通过口腔、鼻腔、结膜等途径侵入，传播途径包括：

直接接触：感染兔的分泌物、排泄物；

间接接触：污染的饲料、器具、衣物等；

媒介传播：吸血昆虫（如丽蝇）、鸟类、哺乳动物等机械携带。

粪—口途径是自然感染的主要方式，而感染兔的尸体是重要传染源，病毒在环境中可存活3个月以上，即使尸体腐烂仍能保持活性。

2. 影响因素

气候（温度、湿度）、宿主密度、繁殖季节等均会影响疫情。例如，澳大利亚干旱地区的死亡率显著高于湿润沿海地区，疫情在春季达到高峰。此外，野兔与家兔的交配、其他疾病（如粘液瘤病）的协同作用也会改变疫情走势。

1. 遗传因素

研究发现，兔的 α1,2 -岩藻糖转移酶基因（如Sec1、Fut2）变异与抗性相关。这些基因参与合成组织血型抗原（HBGA），而HBGA是RHDV的重要附着因子，基因变异导致HBGA表达降低，可减少病毒感染。

2. 免疫保护

体液免疫：存活兔可产生高滴度IgM（2 周达峰）、IgA和IgG（持续数月），其中IgG可通过胎盘传给幼兔，提供被动保护；

幼兔抗性：除母源抗体外，幼兔肝脏细胞对病毒复制的支持能力弱，且免疫细胞（如淋巴细胞）反应更高效，可快速清除病毒。

1. 养殖场防控

生物安全：严格消毒（病毒对乙醚、氯仿不敏感，需用 2% 氢氧化钠等）、隔离检疫、禁止污染物进入；

疫苗接种：目前市售疫苗多为灭活组织苗（从感染兔肝脏制备），但重组 VP60 蛋白疫苗（酵母、昆虫细胞表达）已显示出良好效果，可诱导高效价抗体。

2. 野生兔群防控

野外防控难度极大：捕捉接种成本高、免疫力持续时间短（<1年），且可能应激导致兔死亡。目前研究方向包括：开发口服疫苗、横向传播疫苗（如重组粘液瘤病毒载体），但尚未商业化。

1. 病毒研究工具

RHDV 病毒样颗粒（VLP）由VP60自组装而成，与天然病毒形态相似但无核酸，已被用于：

疫苗研发：作为亚单位疫苗诱导免疫；

基因递送：携带肿瘤抗原或病原体抗原，用于癌症免疫治疗和疫苗开发。

2. 人类疾病模型

RHDV感染导致的急性肝衰竭（ALF）与人类 ALF（如肝炎病毒感染）病理特征高度相似，包括肝损伤、凝血障碍、多器官衰竭等，已成为研究 ALF 发病机制和治疗的理想动物模型。

RHDV作为一种高度致命的病毒，既给养兔业带来巨大损失，也为病毒学、免疫学研究提供了独特模型。对于养殖户，加强生物安全和科学接种是防控核心；对于研发人员，新型疫苗（如针对 RHDVa的多价苗）和便捷接种方式（口服、鼻内）是重点；对于科研者，病毒与宿主共进化、非致病性毒株的演化潜力等仍是未解之谜。随着分子生物学技术的发展，RHDV 的神秘面纱正逐渐揭开，未来有望在防控技术和跨界应用上取得更多突破。